《三国志》中提及：“蒙疾发，不治而薨。”可知吕蒙最后是病死的。
吕蒙在东吴作为都督，镇守江陵一带，且生活在南方，而对于北方汉子的吕蒙是没有办法完全适应南方的水土与气候。东吴的士兵多为水军，经常在水边作为训练场地，夏天南方湿热，冬天南方湿冷。吕蒙每次出战归来后，因为当时医疗水平的限制伤口没有得到很好的包扎治疗，细菌很容易感染，引发各种疾病，就这样常年劳累，积劳成疾，患病身亡。
在吕蒙疾病缠身时，孙权为他千方百计医治，不惜万金招募可治愈疾病之人，孙权伴其左右，随时留意吕蒙的病况。后来吕蒙病笃，病卒于内殿，享年四十二岁。孙权极其哀痛，为之而憔悴。
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