秦二世庸碌无能，一切大事听任赵高决断。
秦二世继位后，赵高为郎中令，掌宫殿门户，受重用。赵高阴险狠毒，与秦二世深怕沙丘之谋一旦泄漏，引起群臣与诸公子不服，所以诬陷杀害蒙恬、蒙毅兄弟等功臣，又诛杀诸公子、公主，连坐者不可胜数，宗室、黔首(百姓)震恐，大吏持禄取容。二世残暴,葬秦始皇时，后宫女子无子者，皆令从死,死者甚众。又把工匠尽埋在骊山墓中，无复出者。秦始皇死后,阿房宫停建。二世元年(前209)四月复作阿房宫，修治驰道，徭役、赋敛愈重,又征调5万卫卒屯卫咸阳，粮食不足,令郡县转运粮食等物资的人自带食物，用法刻深，人人自危，欲叛者众。二世元年(前209)七月爆发了陈胜、吴广起义。赵高为郎中令，为报私怨杀人甚众，怕大臣在二世面前揭露，就对二世说，陛下初即位.与公殉决事，如有误,会让群臣知道自己的短处。天子称朕，只闻其声，不见其面。陛下宜深居禁中，与臣及习法者决事，天下就会称为圣主。
二世采赵高之言，不坐朝廷见大臣，深居禁中，事皆决于赵高。由于关东农民起义和反秦势力壮大，右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫入宫见二世，要求停止阿房宫工程，减少征戍转运，以缓和形势。二世为此指斥三人不忠，下更治罪。冯去疾、冯劫为此刍杀。李斯交郎中令赵高囚禁治罪。赵高诬李斯等谋反，次年被处死灭族。二世三年(前207)冬,赵高为丞相。秦将章邯率军围巨鹿，项羽统义军往救。章邯战不利，派长史司马欣向朝廷报吿军情和请示事情，赵高拒不接见，司马欣恐惧逃走，赵高派人追捕，司马欣逃回军中见到章邯说:赵高用事，将军有功亦诛，无功亦诛。这时项羽急击秦军，章邯兵败降项羽。
赵高欲为乱，恐群臣不听，为试验群臣敢不敢反对自己，就献鹿于二世,说是马，二世笑曰：丞相有误，谓鹿为马。问左右，群臣有的沉默，有的阿谀顺从赵高说是马，有的说是鹿。赵高暗中处置了说是鹿的人，群臣更加惧怕赵高;秦末农民起义爆发后，赵高几次对二世说:关东盗贼不会有什么作为。巨鹿之战章邯降项羽，关东叛秦,沛公刘邦率军入武关，赵高恐二世诛及己身，称病不朝。二世使使者责赵高,赵高与其婿咸阳令阎乐、弟赵成策划，诈称有大贼入宫，而后阎乐发吏卒千余人入宫逼二世自杀，立二世兄子公子婴为秦王。子婴设计诛条赵高，为秦王46日，沛公率起义军至霸上，子婴奉天子玺符降，秦亡。赵高专权加速了秦王朝的灭亡。
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