前2世纪左右，西域分为三十六国，互不统属。在天山以北的准噶尔草原有乌孙、且弥等国;在天山以南，昆仑山以北的塔里木盆地地区，又分为为南道诸国和北道诸国。
北道诸国有龟兹(新疆库车)、疏勒、焉耆(新疆焉耆)、车师(新疆吐鲁番)等较大的国家。南道诸国有莎车(新疆莎车)、于阗(新疆和田)、楼兰(新疆罗布泊西)等国。公元前2世纪初，匈奴冒顿单于征服了西域，设官征税，并以此为据点 ，向西汉进攻。
建元三年(前138年)，西汉从匈奴降人的口中获悉：在甘肃敦煌一带原来居住的大月氏部落，遭受匈奴的攻击，被迫西迁，对匈奴入时刻想报仇雪恨。汉武帝为反击匈奴，截断匈奴的右臂，乃募使往大月氏，以联合大月氏夹击匈奴 。张骞应募远道出使。他在途中被匈奴抓去，拘禁十余年 。
后来，他乘机逃走，越过葱岭，经大宛、康居，到达大月氏 。但大月氏已占有大夏故地，不愿东归。张骞只好东返。他再一次冲破匈奴的拘禁，于元朔三年(前126年)返回长安 。张骞的任务虽未完成，可是他沿途了解到西域各国地形、物产和风俗，为第二次出使西域打下了基础。张骞是西汉开辟西域道路的第一人。
公元前119年，汉进军漠北，匈奴向西北退却，依靠阿尔泰山以南各国的人力、物力，和汉朝对抗。因此，彻底割去匈奴右臂的问题，便被提到日程上来。同年，汉武帝任命张骞为中郎将，率领三百多随员，携带大批金币丝帛以及牛羊向西域进发。张骞到达乌孙后，原定目的虽未达到，大宛、康居、月氏、大夏等国。 元鼎二年(前115年)张骞回来，乌孙派使者几十人随同张骞一起到了长安。此后，汉朝派出的使者还到过安息(波斯)、身毒(印度)、奄蔡(在咸海与里海间)、条支(安息属国)、犁轩(附属罗马的埃及亚历山大城)，中国使者还受到安息专门组织的二万人的盛大欢迎。自此，丝绸之路正式开通。
打开西南之路
元封三年(前108年)，汉武帝命赵破奴率军进攻楼兰、车师，并在酒泉至玉门关一带设立亭障，作为供应粮草的驿站和防守的哨所 。太初元年(前104年)汉武帝派李广利出征大宛，击败大宛后，西域的交通更加通顺 。西汉又在楼兰、渠犁 、轮台 等地设校尉管理屯田，这是汉在西域最早设置的军事和行政机构，为后来设西域都护创造了条件。
神爵二年(前60年)，匈奴内乱，日逐王降汉，匈奴在西域的影响日益缩小。汉宣帝乃任命郑吉为西域都护，治所在乌垒城(今新疆轮台县境) 。都护是西汉中央驻西域的最高长官，从此，西汉在西域的统治完全确立。汉对西域有权册封国王，颁赐官吏印信，调军征粮。这说明，原来包括巴尔喀什湖以东、以南的新疆地区已成为中国的一部分。
自张骞通西域后，汉族与西域各族人民的经济文化联系日益密切，中原地区的先进技术不断地传入西域，如中原的井渠法和穿井技术对西域的影响很广泛。井渠法对土壤多沙的西域非常适应，后来流行于西北地区，称为坎儿井。此外丝织品、漆器等精美的手工业品大量向西域行销。西域人民也把生产经验和创造，如繁殖和饲养牲畜的方法、种植瓜果蔬菜和豆类的技术传到了内地，丰富了汉族人民的经济文化生活。
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