1856年“天京事变”后，东王杨秀清和北王韦昌辉相继被杀，随后翼王石达开又负气率兵出走，太平天国的实力严重削弱。
1859年（咸丰九年），族弟洪仁玕抵达天京，洪秀全大喜，封仁玕为军师、干王，总理天国朝政。由于洪仁玕未有立功而封王，洪秀全怕其他人不服，再次封异姓为王。后来洪秀全分散诸王权力，开始滥封王爵。
1861年（咸丰十一年）间，英国海军提督何伯与参赞巴夏礼到天京，向洪秀全提出以事成后平分中国为条件，协助太平天国打败清朝。洪秀全态度坚决，断然拒绝英国人的建议，在维护国土完整和主权方面，态度明确和坚定。英国人见无法从太平天国那里获得利益便转而支持清朝。清朝为镇压太平军于是勾结洋人，出卖国家利益。
1862年（咸丰十二年），陈玉成英勇就义后，曾国荃率湘军又进逼雨花台围困南京城，形势急转直下，天京附近据点逐一陷落。洪秀全晚年，思想保守，陷入了宗教迷信。李秀成知道天京难以久守，向洪秀全建议放弃天京，转战中原，被洪秀全拒绝。面对困境，洪秀全没有采取适当的对策，却向将士宣称将有天兵下凡，驱走清兵。
其后太平天国的苏、浙基地均被湘军和淮军攻克，南京城外营垒亦尽陷敌手。洪秀全其时已患重病，他拒绝了李秀成的弃城出走建议，期望上帝降奇迹赐福于太平天国从而战胜清军。但随着天京的防务日渐危急，洪秀全的幻想终告破灭。
1864年3月，天京合围后，城内粮食不足，洪秀全带头吃“甜露”（草团）充饥，因而致病。1864年6月1日（同治三年四月二十七日）夜晚洪秀全因天京危急而服毒自杀（清政府记载），其子洪天贵福继承其位。其臣属用锦绣绸缎包裹他的尸体，藏在宫内，秘不发丧，十余日后方宣之于众。
14岁的洪天贵福，是太平天国天王洪秀全的长子，初名天贵，后加"福"字。生母赖莲英、清代广东省广州府花县官禄布村人。登基后，玉玺于名下横刻有"真主"二字，清方又误称为"福瑱"。
1864年7月19日（六月十六日）天京失陷，李秀成和刘庆汉等率千余人假扮清军，护卫着洪天贵福从太平门缺口处突围。但湘军很快就发现了异常，随即截杀过来。一心为主的李秀成在危急时刻，将自己的好马让与洪天贵福，自己则陷入混战，不久被俘。刘庆汉拼死杀出一条血路，洪天贵福才得以脱身，逃到皖南广德。8月末洪天贵福与当地太平军从湖州出走，决定与李世贤、汪海洋会合，取道湖北进军陕西，再图大业。此时的太平军还有13万人左右，但是很快就遭到清军的围追堵截，死的死，逃的逃，还有不少倒戈的，最后太平军残部不足一万。
有一天夜晚，太平军逃亡的路上，清军将领席宝田率兵突然出现，太平军猝不及防，四散溃逃。洪天贵福与洪仁玕走散，惊慌之中跌入一个深坑，等清军过去后，洪天贵福躲进了山中。他在山上饿了4天之后，碰到一个老人，给了他一个大饼，他于是又在山上躲了两天，最后实在饿得受不了，下了山来。
洪天贵福走到一户姓唐的人家，谎称自己是湖北人，姓张。于是唐姓人家收留了洪天贵福，让他帮着割稻子。洪天贵福在这户人家住了4天，期间还把自己的头发剪了。由于洪天贵福毕竟是出生富贵，根本不会干农活，最后被户主赶了出去。再次上路的洪天贵福，根本不知道往哪走，有多次撞在清兵手里，虎口逃生。最后被一名投降的太平军认出，在江西石城荒山之中被清军俘获。
受审时，洪天贵福将太平天国的事情统统推到洪秀全、洪仁玕、李秀成等人头上，并借机强烈表示自己愿作大清的顺民，还说想跟唐老爷到湖南读书考秀才，想20岁再娶妻。这个唐老爷指的是途中押解洪天贵福的唐家桐，是个湖南人。而在李秀成的自述中，这个洪天贵福根本就是个扶不起的阿斗，自他登基之后，军中无良，兵士自乱，毫无提政决断的能力。
1864年11月18日，15岁的太平天国幼主洪天贵福，被沈葆桢下令绑赴市曹凌迟处死。那天早上，洪天贵福坐在一辆囚车上，嚎啕大哭，路上百姓不停地往车上乱丢烂菜杂物。等囚车到达行刑现场时，早已人山人海，聚集许多围观群众，而洪天贵福早已被吓得无法动弹，官兵将他抱下车交给了刽子手。洪天贵福最终被割1003刀，死后被大卸八块并枭首示众。
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