1913年初，国民政府进行了第一届国会选举，宋教仁四处奔走演说，为国民党争得多数席位，使其成为第一大党。当时，他是国民党的代理党魁，国会选举后，自然也就成了多数党的领袖，如果不出意外，“责任内阁总理”的位子也非他莫属。
问题在于，临时大总统袁世凯将“责任内阁制度”视为洪水猛兽，因为一旦改总统制为内阁制，他手中的权力将大受制约。为此，袁世凯曾派人给宋教仁送去一本支票，数字随他填写，想用金钱收买宋教仁。
被宋教仁严词拒绝后，袁世凯又托人带话，说“只要不搞责任内阁制”，就提名他为内阁总理，宋教仁仍不为所动。眼看劝说、收买、威胁都没用，袁世凯动了杀机，要对这位湖南汉子下毒手。
一1913年3月20日，宋教仁离沪赴京。当晚22时左右，宋教仁一行抵达沪宁车站，车站内有议员专用休息室，他们就在里面临时歇脚。22时40分，检票时间到，拓鲁生、黄兴、宋教仁、廖仲恺等人依次走出休息室。行至检票口，宋教仁伸手去接车票，突然一声枪响，他身子一震，用手摸腰感觉不对，大喊：“我中枪了，有刺客！”这时，一名矮个男子不顾一切地冲出人群，顷刻间不见了踪迹。
枪响前，于右任等人还在屋里谈话，发现宋教仁已经出了门，赶紧追出来准备送行。正走着，听到入口处传来一声枪响，遂跑步前去，恰好看到宋教仁中枪，手扶着黄兴，表情十分痛苦。于右任临危不乱，指示手下速速报警追捕凶手，自己找来一辆汽车，把宋教仁扶了上去，朝着沪宁铁路医院飞奔而去。
此时，宋教仁神志尚清，但是无法大声说话，他用手把于右任的头拉到胸前，吃力地说道：
“我痛得很，怕是活不下去了，现有三件事奉托：一，我在南京、北京、东京的所有藏书，全部捐给南京图书馆；二，我家很穷，老母尚在，我死后请各位替我照料；三，请各位继续奋斗救国，勿以我为念放弃责任。”
到了医院，医生检查了伤口，认为情况很糟糕，必须动手术。凌晨30分，宋教仁被推进手术室，从小腹内取出一颗子弹，发现子弹浸了毒，伤口虽然流血不多，人却痛苦异常，呻吟辗转，让人不忍看上一眼。
凌晨2点，沪宁医院再调集5名医生，给他进行第二次手术，将肠子缝补洗涤，取出食物和污血，然后缝合。宋教仁剧痛难忍，数次昏厥，但神志还算清醒，反复说道：“我为调和南北，费劲苦心，可造谣者不知原委，每多误解，我真死不瞑目。”
二手术结束后，宋教仁委托黄兴代拟电文，向袁报告了遇刺经过，称自己“势必至死”，可是“国本未固，民福不增”，他“死有余恨”，文末又劝袁世凯“竭力保障民权”，如果可以这样，他虽死犹生。
3月22日凌晨，宋教仁病情恶化，双手发冷，眼球上翻，口中仍在叮嘱：“我们要集中力量一致对外”。到了凌晨4点，他已不能张口言语，只能偶尔睁眼环顾四周，望着周围的黄兴、于右任、陈其美等人，眼神颇为不舍，令人心碎。
弥留之际，宋似乎有话要说，但口不能言。黄兴明白他的心意，在耳旁大声地说：“遁初，我们会照料一切，你放心地去吧！”宋教仁用尽最后一丝气力，睁开眼睛，泪珠划过脸庞，缓缓地断了气。一代英豪，就这样与世长辞，时年31岁。
3月23日15点大殓，陈其美花了200块大洋，亲自为宋教仁挑选了一口上好棺椁，同时请来了照相馆的人，为宋教仁拍遗照。拍照时，黄兴认为必须衣冠整齐，这才符合宋教仁先生的光明正大。范鹤仙则认为，宋先生遇刺必定会载入史册，应留下一张历史性的照片，他身上的伤痕也应该拍出来。最后拍了两张遗照，一张正冠，一张赤身。
三宋教仁遇刺，全国震动。当时，孙中山正在日本长崎考察铁路政策，闻此噩耗，悲痛至极，立即致电北京国民党本部，一定要彻查此案，以谋昭雪。
袁世凯也作不知情状，表示非常意外，并发出悬赏令，要求限期缉拿凶犯。宋教仁去世后，他又发了一个慰问电，表示丧葬费用全部报销，以彰崇报。但世人皆知，最大的幕后黑手便是他自己。
然而，凶手武士英还未受审，就在监狱内暴毙而亡，应桂馨也在京津快车上遭人暗杀。原本证据确凿的案子，成了死无对证，幕后主谋也就众说纷纭，导致此案成了一桩历史悬案。
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