不是，故事是虚构的，但是故事依托于真实的历史背景，剧中的人物几乎也都可以找到历史原型。
原著小说全篇运用了典型的美剧剧作结构与人物关系设定，并且把故事嵌套在当时的世界中心大唐都城长安这样一个完美的时空切入点。
天宝十四载（755）十一月初九，范阳、河东、卢龙三镇节度使安禄山以诛杨国忠为名起兵叛唐。十二月十三日攻占洛阳，十五载正月，禄山在洛阳自称燕帝，建元圣武。十五载（756）五月，叛军破潼关。六月十三日，玄宗带领少数家人、随臣逃出长安。十四日，玄宗在逃亡途经马嵬驿站时，发生了兵变。杨国忠骑马从驿中出来，被二十几位吐蕃使者拦住，向他陈述无食，并请示归途。正在这个时候，禁军中有人大声喊叫：“杨国忠与胡虏谋反。”喊声惊动了杨国忠，他见势不妙，拨马想走。有位叫张小敬的骑兵飞射一箭，将他射落马下，布置周密的禁军追到马嵬驿的西门内，把他乱刀砍死，割下首级，挂在驿门之外示众。他的儿子杨暄及韩国夫人也被乱军杀死。这就是唐朝历史上著名的马嵬之变。
《长安十二时辰》整个故事中的人物都能找到原型，在这场巨大阴谋之中，有很多历史上真实的人物，如贺知章、元载、李泌、崔器、姚汝能、杨玉环、李隆基之流，都登上了舞台。《长安十二时辰》中的一些人物是历史上真实存在的，但是这部剧是根据同名小说改编的，小说中的故事是作者马伯庸虚构的，所以故事本身在历史上并不存在。
《长安十二时辰》中的主角李泌是唐朝中期著名政治家、谋臣、道家学者，北周“八柱国”李弼的六世孙。李泌自幼聪颖，深得唐玄宗赏识，但是后来李泌却选择了归隐山林，知道安史之乱的时候，他再次出山。
历史上的张小敬其人是出现在姚汝能写的《安禄山事迹》中。张小敬这个人物是一个很有人格魅力的角色，他在拯救长安的十二个时辰中发挥了最重要的作用，但是至于历史上是否真的存在张小敬这个人物，其实也是有些模糊的，因为这个名字唯一一次出现就是在姚汝能写的《安禄山事迹》中。书中说，唐玄宗在安史之乱时，逃至马嵬驿时，下令处死杨国忠的时候，当时只有一个将士敢站出来，首先往杨国忠的坐骑上射了一箭，然后割下了杨的人头，瞬间让士气大涨，这个将士便是历史中的张小敬。但就连作者姚汝能，在历史中的记载也是少之又少。
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