吕不韦当上秦国相国后，决定出兵赵国。赵国离秦国最近的地方，便是旧都晋阳所在的太原郡，此前秦国多次攻入太原郡，也曾一度拿下晋阳，可是赵国每次都能顽强收复。秦国的两路大军，各十五万，一路由吕不韦的爱将蒙骜统领，主攻太原郡；另一路由宿将王龁统领，主攻北上党。
王龁军在北上党进展比较顺利，因为赵军在这里布置的总军力不超过三万。虽然赵军据险而守，王龁却不急不慢，以控制道路为主，对各处关卡要塞进行包围，打算以最小的代价，控制北上党。另一路蒙骜军，吕不韦曾预料会很困难，这支军队将遭遇激战，甚至有被赵军反噬的可能。但是为了让蒙骜立大功，吕不韦也顾不得那么多了。吕不韦的担心是多余的，蒙骜在三个月内，攻克太原郡全部三十七座城邑，威震天下。蒙将军只用三个月，就跨入秦国名将之列，若只论攻城拔寨的能力，蒙骜绝对是一流名将的水准。有了攻克太原郡这个大功，吕不韦在朝堂上的气势大涨，此后他可以名正言顺地让蒙骜担当秦军主将。吕不韦在秦国军方，终于站住脚跟。吕不韦长年行商，年轻时往来列国各地，对各国山川地势有深入的了解，他制定出来的战略，与列国地缘有着密不可分的关系。当时秦国已经占据韩国黄河以北的所有领土，如果再接再厉，夺取魏国黄河以北的领土，秦国就能将东方六国的领土隔断，北部是燕、赵、齐三国，南部是魏、韩、楚三国，如此东方六国将难以再组织对秦国的合纵，秦国就能顺势而为去完成一统的霸业。这几年秦国最怕信陵君合纵东方六国，当信陵君去世的消息传来，秦国上下松了一口气。吕不韦也不用再抱头缩项，他决定放手一搏，立即令蒙骜出兵魏国东郡。与此同时，吕不韦与燕国再次结盟，他要求燕军在另一个方向，大举进犯赵国，为秦国攻打魏国赢得时间。燕国的情况非常微妙，就在秦国休养生息的这几年，赵国以武阳为基地，北上攻占燕国的上谷郡。按照这样的节奏，赵国全据燕国领土，恐怕也不会超过十年。
燕王喜渴望秦国攻击三晋，为了表示结盟的决心，燕国将太子燕丹送到秦国为质。秦国则派老将张唐到燕国为相国，重点负责与秦国的合作事宜，专人专岗。燕国牵制赵国的兵力有十万上下，由原相国剧辛统领，燕王喜对这次南下寄予厚望。就在燕军开始南下的时候，蒙骜的大军已经开进魏国东郡。由于魏国东郡与大梁所在的核心区域之间，隔着一条宽阔的黄河，魏国对东郡的支援并不容易，而且东郡的地形相当平坦，魏军没有任何山脉可以依托。 蒙骜军的人数远在魏国守军之上，魏军又分散在朝歌等城邑之内，秦军可以说是志在必得。
蒙骜真是位攻城拔寨的好手，就在赵军与燕军作战的这两个月，他以雷霆之势拿下包括朝歌在内的魏国东郡，割断赵国与魏国的联系。兵之情主速，乘人之不及。列国还没来得及组织救援，魏国的东郡就丢失了。从地图上看，秦国拿下东郡，局部切断赵国和魏国的联系，将三晋拦腰截断。六国合纵的重点是三晋合纵，齐楚燕不背后捅刀就算合纵成功，三晋中韩国力量弱，赵魏联合出兵才是根本。现在赵国邯郸与魏国大梁之间要绕开东郡和卫国旧地，三晋合纵乃至六国合纵的局面就很难形成了。大局上更是截断南北诸侯之间的联络，把天下一分为二，北方是赵、齐、燕三国，南方是魏、韩、楚三国，东方六国之间不能像以前那样畅通无阻，也不似以前那样容易发起合纵攻秦。总的来说，占据东郡是“断齐、赵之腰，绝楚、魏之脊”，截断“山东六国合纵之腰”。为了扩大东郡的范围，蒙骜还拿下魏国的附庸小诸侯卫国，将澲阳纳入秦国版图。而卫国国君卫元君，迁徙到河内的野王，卫国灭亡。同一时间，燕赵之间的战争，燕军惨败，主将剧辛阵亡。事实证明燕军朽木难雕，别说击败赵军，即使暂时牵制赵军都难如登天。虽然一年以后，赵国的庞煖最后一次合纵攻秦，蒙骜也输给了庞煖。但是吕不韦这一着截断中原的战略，可以说拊背扼喉，他给以后秦始皇统一中原创造了一个有利条件。
秦国拿下魏国东郡之后，吕不韦声威大震，其在秦国的地位已不亚于当年商鞅、魏冉等人。吕不韦的核心封地是东周旧地，以洛邑为主的卫星城，食邑十万户，人口七十万。洛邑这块地不大却人口众多、交通发达、经济繁荣。吕不韦家僮（雇佣兵）上万，军费庞大，开销巨大。只有他这种富甲天下的，才抗得起巨额军费开支。
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