1645年11,清廷以驻防西安内大臣何洛会为定西大将军,会同固山额真巴颜、李国翰等,进兵四川,征剿大西军。三年正月,清廷又增派靖远大将军肃亲王豪格入川。这样,大西军同时面临故明军队与清军主力的两面进攻,局势严重。
3月,明朝川陕总督樊一蘅、兵部尚书四川督师王应熊,会师泸州(今属四川),约期进攻大西军。参将杨展,亦攻大西军,取嘉定,占领川南诸州县。大西军十余万众试图顺长江东进湖北,遭到阻拦,于彭山败于杨展,退回成都。
五月初五,豪格率部由西安向汉中进发。18日,清将尼堪抵鸡头关,击败大西军;及抵汉中,又击溃大西军贺珍营。25日,豪格遣鳌拜、马喇希等分别于汉中、西乡追击大西军贺珍、孙守法部和刘体纯部。这时,故明总兵曾英、参将王祥联兵趋成都。在清军和明军、乡绅武装的多路进攻下,大西军于7月放弃成都,撤往陕西。
11月,豪格率部抵四川南部县,大西军保宁守将刘进忠降。当时大西军尚有部众数十万,列营于西充县境。豪格以降将刘进忠为向导,以护军统领鳌拜等为先锋,星夜兼程,进击大西军。
27日凌晨,清军抵西充。时大雾弥空,大西军哨兵报后营路有盔甲声,张献忠谓其煽惑军心,立斩哨兵数人。不多时清军已到,张献忠急率部将出营,至凤凰山。时清军已及营门,仅一小溪之隔。张献忠方引弓,却被清将雅牙兰射中,阵亡。大西军顿时惊溃。
清军四出追击,破130余营。大西政权亡。孙可望、李定国等收集余部,由顺庆(今四川南充)南奔,后于川滇黔地区坚持抗清十余年。张献忠的大西政权,就这样在明朝和清朝两不讨喜的夹击下走向了末路。