崇祯十六年，也就是清朝的崇德八年（1643）八月初九日亥时，即晚上九时至十一时之间，皇太极在清宁宫东暖阁的南炕上“端坐而崩”。噩耗传出，震惊了朝野内外。
对于皇太极的突然故去，清代官修史书称为“无疾而终”，这实际上是对他突然逝世的敷衍解释，或是颂扬他一生的文治武功，死而无憾。就当时的医学水平而言，人们可能无法探知皇太极病逝的缘由，正当盛年的皇太极（年仅52岁）是不可能无疾而终的，这就给后人留下了一个深深的疑问。
皇太极自幼习武，因而身体很好。从史料记载来看，他出现身体不适的情况是在崇德六年（1641）。这一年，清军与明军展开了松锦决战。八月，皇太极得知明廷派遣洪承畴率13万大军驰援松锦，清军难以支持，前线不断告急。因此，皇太极想要在十一日率军亲征，但由于“鼻衄”而迟缓了三日。鼻衄，即鼻出血。十四日，鼻衄未止，皇太极便向前线进发。由于行军急促，一路上他的鼻子仍流血不止，至3天后方见好转。在当时军情紧急的情况下，皇太极竟然延缓时日，可见病情比较严重。
皇太极的亲征，极大地鼓舞了清军士气，并一举攻破了明军驻守的松山城外围，进而将明军分割包围。正在这时，九月十二日，从皇宫传来了宸妃病危的消息。皇太极对战事做了具体布置以后，马不停蹄，急速赶奔回宫，以求与宸妃见上最后一面。哪料想，他刚入盛京城就传来了宸妃病故的消息，这使他悲痛欲绝。自此以后很长时间，他终日沉浸在对宸妃的哀思之中，身心受到严重伤害。很多人认为，宸妃死后不足两年，皇太极便离开人世，这与他在精神上和心灵上受到的沉重打击有相当大的关系。
崇德七年（1642）十月，史书又载皇太极“圣躬违和”，甚至因此大赦天下，以向上天祈求痊愈，可见皇太极病情严重。这时都察院参政祖可法、张存仁、理事官雷兴上奏，建议“一切细务，付部臣分理，至军国大事，方许奏闻”，皇太极立即应允，并谓各部“有不能决断者，会同诸王贝勒议结。如会议仍不能结者，方许奏闻。”这也可以看出皇太极已疾病缠身，日感力不从心了。
皇太极究竟患有什么疾病，《朝鲜李朝实录》中的记载是目前可以了解这一情况的惟一比较确切的资料。其记载云：“清人言于世子馆所，以为皇帝病风眩，愿得竹沥，且要见名医。”所谓“世子馆所”就是朝鲜为清所败后，由朝鲜王子做人质，在盛京设立的馆所。于是，朝鲜派遣针医、药医等前来诊治。风眩的症状是神志不舒、痰火重、易于发怒、血热上涌，从而导致头脑眩晕。而竹沥这一药材正具有化痰、止热之功效。这一记载又与《清太宗实录》的记载相吻合。其书记载，皇太极为舒畅神心，经常外出打猎。但在围猎时，又常常因为军士违令或因体弱射杀猎物不力而忿怒不已。由于平时常常痰火上升，因而容易引起中风、高血压，从而导致脑血栓而引发脑溢血，使人突然死亡。
崇德八年（1643）正月到四月，皇太极一直病魔缠身，故而史书上记载有免元旦庆贺礼、大赦天下及祷告于寺庙之举。五月至八月初，皇太极的病情似有好转，而且就在他病逝当日的白天，他还一如既往，未显出有什么不适，但这些只不过是回光返照而已。宸妃死后，他内心中的抑郁和烦闷一直未能驱散，且在不断地加重他的病情，最终在八月九日重病突发，瞬息间就结束了他的一生。九月二十一日，皇太极被安葬在盛京（今沈阳）昭陵。
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